Oggi:

2021-03-03 12:39

Le relazioni pericolose

DOSE - EFFETTO E CANCEROGENESI

di: 
F. Ma.

Per un approfondimento dell’articolo “Ma che cos’è questa epidemiologia” vengono descritti alcuni aspetti della relazione dose-effetto.

 

Alla base della conoscenza sui vari livelli di danno biologico - citotossicità, morte cellulare riproduttiva, apoptosi, mutagenesi, danno cromosomico e citogenetico, cancerogenesi, danno proliferativo, danno tissutale, morte individuale, effetti familiari e sulle popolazioni, per citare gli “end-point” più importanti - vi è lo studio della relazione dose-effetto (dove per dose si intende il dosaggio fisico, oppure la concentrazione di un composto chimico, o anche la durata temporale dell’esposizione ad una certa concentrazione). La conoscenza in termini quantitativi di questa relazione inizia dalla messa in grafico dei dati osservati in situazioni sperimentali o epidemiologiche.

Una curva dose-effetto su grafico lineare.

La forma più elementare di curva dose-effetto è quella qui sopra indicata dove, con l’aumentare della dose (asse orizzontale o ascissa) aumenta la frazione di oggetti biologici (cellule, individui) che mostrano di aver subito l’effetto (asse verticale o ordinata). Per ragioni di comodità di studio, spesso si usa mettere in grafico il valore che descrive la frazione di oggetti biologici che non hanno subito l’effetto (ad esempio, invece della frazione di morti, la frazione di sopravviventi). Inoltre quest’ultimo valore può venire espresso, per ragioni sia pratiche che teoretiche, come il logaritmo della frazione che non ha subito l’effetto:

Due curve (con spalla e senza spalla) dose-effetto su grafico semilogaritmico: la frazione sopravvivente (che non subisce effetto) è indicata nell’ordinata su scala semilogaritmica. La curva è una tipica curva di sopravvivenza cellulare alle radiazioni ionizzanti. Qualora non si forzi la curva a passare per i punti dose = 0 e effetto = 1, la “spalla” diviene una “soglia”.

In questo caso il grafico mostra la dose (in ascissa) e il logaritmo della frazione di cellule sopravviventi (in ordinata, si noti la scala). Si può notare una proprietà interessante: la curva che era di tipo sigmoide (a forma di S, vedi la prima figura), su grafico semilogaritmico appare retta (curva 1 a sinistra). Questo fatto ha diverse implicazioni: la prima è che con l’aumentare seppur piccolo della dose, la curva comincia immediatamente a scendere indicando che qualsiasi dose ha comunque un effetto anche se minimo; la seconda è che l’effetto aumenta con la dose in modo esponenziale; la terza è che la curva non raggiunge un suo termine inferiore. Per cui, il numero di oggetti esposti fa sì che si possa ancora osservare o meno la frazione di oggetti che non mostrano effetti anche a dosi relativamente alte. La curva 2 (a destra) mostra una variante spesso osservata negli studi: il tratto rettilineo (esponenziale) è preceduto nella parte iniziale della curva da una “spalla”. In questo caso, l’effetto alle basse dosi permane ma la curva con un graduale aumento della pendenza raggiunge il tratto rettilineo.

Questo andamento, osservato nella maggior parte dei sistemi biologici, viene in genere interpretato come l’azione di un processo di riparazione del danno biologico alle basse dosi presente negli esseri viventi – processo che viene inattivato a dosi più alte. Naturalmente, esistono altre forme di curve dose-effetto: in particolare quella in cui la “spalla” è sostituita da una “soglia”, ossia da una zona iniziale in cui certe dosi non procurano effetto o addirittura favoriscono la resistenza all’effetto nocivo (fenomeno dell’ormesi); la “soglia” viene messa in evidenza quando non si forza la curva a passare per il punto corrispondente a 0 dose. 

Una  curva dose-effetto con “soglia”.

Un’altra forma della curva dose-effetto è quella in cui un tratto rettilineo si ottiene mettendo i due parametri di entrambi gli assi su scala semilogaritmica (curva iperbolica) oppure la dose su scala semilogaritmica e l’effetto in unità probit; queste curve comportano implicazioni più complesse, come una sensibilizzazione invece di una riparazione iniziale. Esistono diverse ragioni teoriche per cui la dose dovrebbe essere trattata su una scala semilogaritmica. 

Curve dose-effetto su un grafico con scala log per la dose e probit per l’effetto.

Questo quadro di cinetiche dose-effetto è collegato ad un modello di danno biologico che, nella maggioranza dei casi, avviene perché i “bersagli” sensibili all’interno delle cellule e degli organismi sono discreti in senso spaziale e necessari per la funzionalità (si pensi a strutture come i cromosomi o il nucleo cellulare o il sistema composto dai centrioli con il fuso mitotico): essi vengono “colpiti” in modo probabilistico da gran parte degli agenti nocivi (radiazioni, molecole, virus, ecc.) secondo un modello stocastico, ossia la versione probabilistica di un sistema dinamico, assai diverso da un modello con effetto “tutto o nulla”.

L’andamento esponenziale con “spalla” è quello osservato più di frequente ma tutte le forme sono possibili con ulteriori implicazioni dal punto di vista protezionistico. Le forme delle curve sono correlate ai meccanismi d’azione dei vari agenti che vanno quindi studiati anche in questi termini.

Una importante conseguenza di questa fenomenologia si ha quando un popolazione di oggetti biologici come di esseri umani è soggetta a più agenti nocivi simultaneamente, di cui eventualmente alcuni ignoti. L’unica maniera che si ha per individuare e misurare gli effetti di un agente in questa situazione è di riuscire a mantenere tutti gli altri agenti ad una dose fissata, e misurare per l’agente sotto indagine gli effetti a più di un valore di dose; va inoltre verificato che tra due o più agenti non si verifichino fenomeni di sinergismo o antagonismo.

Nel caso dell’induzione di tumori, il caso tipico è che esistano numerosi agenti sconosciuti che causano gli effetti di background – compresi quegli agenti sconosciuti o non individuati responsabili della cancerogenesi “naturale” o “spontanea” - e che quindi l’agente sotto indagine possa essere valutato in termini quantitativi solo misurando gli effetti a dosi graduali diverse.